「减重药物」巅峰对决2023

作为卓正减重门诊（内科-成人减重）的医生，我见到过一些客户，纯粹是身材焦虑。比如某外籍客户拿出一张3年前的沙滩比基尼自拍照说：“我想回到那个时候”；比如某完全不胖的艺考生说：“我的老师让我再瘦一些”……

好在，寻求卓正减重门诊帮助的客户中，大部分人都很清楚地知道，减重的主要目的还是健康，而非好看。

肥胖会显著增加死亡和许多健康风险，包括2型糖尿病、高血压、血脂异常和冠心病。举个栗子：研究发现，相对于体重正常的人士，肥胖症男性从40岁起的期望寿命缩短了4.2年、肥胖症女性则缩短了3.5年^[1]。另外一个大规模数据（90万人）分析发现，8年时间内，体重超标人士（体重指数BMI大于25kg/m²），如果体重每增加5kg/m²，则死亡率升高30%^[2]。

另外一个几乎人人都知道的真理是，“管住嘴、迈开腿”，就能减肥，安全又有效，可谓是健康的王牌。事实也是如此，通过生活方式干预，通常可以减重5-7%。（具体的做法，请参考文末延伸阅读中的科普文：“1”“2”“3”。）

但，单靠毅力减重，这真的是太难了。

为什么难？因为节食是反自然的。

现代人类从诞生以来，迄今至少20万年，这20万年里，前99%的时间，人类作为生物物种，是处于普遍饥饿的状态，吃饭是维持个体生存的头等大事。因此人体一定会进化出“尽可能消化、尽可能储备”的代谢模式，以应对随时可能出现的饥荒。

然而，最近二百年的技术进步让大部分人类摆脱了食物短缺的窘境，光速进入了物质丰富的时代。正所谓“人类发展得太快，进化得太慢”，我们的身体长期演化获得的进食、消化、代谢、储备模式，依旧不折不扣地发挥着作用，我们依旧本能地喜欢烤肉和蛋糕，本能地拒绝苦瓜和糙米。

其结果就是，2015年全球已经有超过6亿人达到肥胖症标准（BMI大于30kg/m²）^[3]，而到了2030年美国将有半数成人变成大胖子^[4]。

好在现代医药科技也一直在努力，试图用各种方法干预“光速变胖”的过程，努力实现无痛减肥的理想。数十年以来，先后有数十种药物进入减重治疗领域，包括最近火热的司美格鲁肽（Semaglutide），让药物辅助减重首次进入了大众视野。

这次，我们来对市面上的主流减重的药物，进行一次盘点横测，看看到底谁是“减重之王”？

今年4月，美国哈佛大学医学院在《柳叶刀》子刊上发表一篇综述分析，盘点现有的减重药物和研究进展^[5]，非常适合横向对比。话不多说，直接上图！

▲左右滑动查看，美国FDA（食品和药物管理局）批准进行的减重药物临床试验结果一览^[5]

如何读图？

1.柱子：图中红色柱指的是“药物治疗组”，灰色柱指的是“对照组”。向下的柱长越长，表明减重效果越好；向上的柱长（例如司美格鲁肽维持治疗试验中的对照组），代表增重。

2.单位：左侧两组（虚线）为奥利司他的两个试验，单位为“公斤”，例如第一组奥利司他试验，治疗组平均减重了10.6公斤。其余柱状图（实心），都是用“百分比”来表示减重效果，例如最后一组替尔泊肽15毫克试验，治疗组平均减重20.9%。

3.“延长治疗”：指的是在标准治疗周期（通常都是1年左右）之外，额外延长治疗一段时间，看能否在现有基础上继续减重。

4.“维持治疗”：指的是在初步达标后（通常都是减重5%以上或者用药20周），将达标人群分为两组，一组停药，另一组继续用药，看看两组之间有无差别，用于评估停药后的反弹情况。

结果一览无余，在标准的治疗周期内，替尔泊肽（礼来公司）包揽了前三名：

• 15mg治疗组，获得了最大幅度的减重效果，72周治疗获得了将近21%的减重（好多斤肥肉啊啊啊）。

• 5mg治疗组（最低剂量的一组），也获得了超越司美格鲁肽标准剂量（2.4mg）的减重效果。

替尔泊肽三种剂型（美国版）

然而，目前哪怕是在美国，也只是在2022年5月获得治疗2型糖尿病的批准，尚未获准单独用于减重的辅助治疗，原因还是在于安全性数据和疗效数据不够充分。

好在2022年10月FDA同意替尔泊肽进入快车道研究（Fast Track），预计很快能获得减重治疗的上市许可。替尔泊肽是GLP-1R/GIPR 双重激动剂，相对于司美格鲁肽的GLP-1R单效激动剂，理论上也具备更强的减重和控糖优势。

接下来就是最近全球减重药物的销量冠军，2022年卖出了100亿美元销售额的司美格鲁肽（诺和诺德公司），我们往期的科普详细介绍了这个药物（文末延伸阅读中的科普文“4”）。根据临床试验，在68周的司美格鲁肽治疗结束后，获得了平均14.8%的减重效果。

司美格鲁肽的两种剂型（国内版，诺和泰）

司美格鲁肽的口服片剂（美国版）

司美格鲁肽于2017年12月获准用于2型糖尿病治疗，于2021年6月获准用于治疗肥胖症，2022年12月获准用于治疗青少年肥胖症，是目前世界上为数不多被FDA正式批准用于肥胖治疗的药物。

由于上市时间较长，疗效数据和安全性数据比较充分，虽然有一些案例报道司美格鲁肽（包括同类药物利拉鲁肽）治疗过程中出现甲状腺肿瘤病例，但尚未明确发现此药物提高了甲状腺肿瘤的发病率。

不过，停药后容易反弹，这是另外一个值得注意的问题。试验发现20周的治疗获得平均10.6%的减重效果后：

• 如果此时停药，48周后，体重反弹大约6.9%；

• 如果此时继续用药，48周后，则可以获得额外的7.9%的体重下降。

换句话说，一直用药一直爽，一旦停药就不爽。

另外有一个好消息，司美格鲁肽的口服制剂，作为首个GLP-1R激动剂的口服剂型，不仅在2019年已经获批进行糖尿病治疗，而且也将很快获批用于减重治疗，目前也在积极申请国内的药物上市许可。

利拉鲁肽是司美格鲁肽的学长，作用机制和司美格鲁肽一致，副作用和禁忌症也是类似，2010年即已获批治疗糖尿病，2014年获批进行减重治疗。

但利拉鲁肽属于中效产品，因此必须每日注射，相对于长效的司美格鲁肽每周1次的注射，就显得不那么方便啦。减重效果大约8%，属于中等程度，但延长治疗可以获得进一步的减重成果，且看起来停药后的反弹情况不明显，这算是利拉鲁肽不多的优势之一。

另外一个不得不提的优势是，利拉鲁肽作为减重适应症药物，就在上个月（2023年7月），获得中国国家药品监督管理局的批准上市，成为中国首个国产GLP-1R激动剂减重药物，厂家是华东医药，商品名“利鲁平”。

让我们看看另外一位选手。奥利司他比较特别，因为在中国这是合法获批的唯一OTC类型减重药物，也就是说，无需医生处方，即可自行购买服用。

从临床研究结果看，奥利司他减重效果是按公斤计算的。根据试验资料，奥利司他治疗组的平均体重指数是37kg/m²，治疗1年，平均减重10.6公斤；如果再多服用3年，还可以继续减重5.8公斤。其他研究提示，奥利司他平均减重效果大约是3.9-6.2%。

总体评估，奥利司他的疗效，属于垫底的水平。胜在购买方便，口服剂型也很方便，价格便宜。

不过，需要指出的是，此药物的副作用相对明显，特别是服用初期，大部分服用者都会化身喷射战士（难以控制的脂肪泻），对于社交、工作和旅行都会带来很大困扰。对于脂溶性维生素（A、D、E、K等）有一定影响。此外，奥利司他可能诱发严重肝损伤，对此FDA已经在药物说明书中加入了相应的警示信息。

对于纳曲酮、芬特明等药物，前者是戒毒辅助用药，后者是精神类药品，国内的管制较为严格，通常不作为减重药物推荐和应用，这里就不做详细讨论啦。

此外，顺便说一句，二甲双胍作为经典的糖尿病治疗一线用药，虽然已经贵为“神药”（应用范围日益广泛，甚至可能有一定的抗衰老作用），但其减重效果确实不明显，难以担当此任。

对于司美格鲁肽的大获成功，各个医药企业都表示非常羡慕，纷纷上马各类辅助减重药物，根据不完全统计，仅仅是GLP-1R这一个靶点，已经有上百款产品在研发路上狂奔了。

人体内其实还有更多潜在的减肥作用环节，如下图所示。预计从明年开始，就会有大批产品现身，说是眼花缭乱也不为过。

现有的减重药物作用靶点和在研药物作用靶点示意图^[5]

从图中可以看出，人类为了减肥，使出了浑身解数，药物作用靶点遍及全身，从大脑内食欲中枢到胃肠道反馈机制、从脂肪组织代谢通路到胰腺消化酶分泌，甚至还在打味蕾的主意。（难道是让我们尝不到食物的美味？作者已经一脸黑线了）

然而，凡事不可过度，在减重的同时，一定要权衡利弊：

1.减重带来的收益应该远远大于药物不良反应的情况下，再考虑药物辅助减重。

2.哪怕是选择OTC药物辅助减重，也应该先和专科医生（比如卓正医疗减重门诊医生）进行详细讨论，再作出尽可能符合自身健康利益的决策。

正如本文起始时强调的那样，“管住嘴、迈开腿”才是健康的王牌！

| 参考文献