Nature子刊：我国学者揭示GLP-1类减肥药改善女性生育力的机制

多囊卵巢综合征（PCOS）是无排卵性不孕的主要原因，是最常见的内分泌和代谢疾病之一，影响全世界6%-20%的育龄女性。PCOS是一组具有高雄激素血症、卵巢功能障碍和多囊卵巢形态的复杂症状和体征的综合征，且常伴有心血管疾病、2型糖尿病、高血压和血脂异常的风险增加，给患者及其家庭带来沉重的经济和情感负担。然而，PCOS的病因和发病机制仍不清楚，这导致了基于病因的治疗尚不完善。

近年来，肠道菌群已成为连接外界环境与人体健康的重要因素。肠道菌群可通过细菌的转移或通过产生短链脂肪酸、胆汁酸、多胺等一系列活性代谢物，直接影响全身代谢稳态。肠道菌群紊乱被认为是许多代谢性疾病的重要病理机制，还有研究显示，肠道菌群在多囊卵巢综合征（PCOS）的发生发展中发挥重要作用。

2024年5月20日，北京大学第三医院庞艳莉、乔杰、姜长涛、李蓉团队（云楚宇、闫森为第一作者）在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：The microbial metabolite agmatine acts as an FXR agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice的研究论文【1】。

该研究发现肠道微生物普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）代谢物胍基丁胺（agmatine）作为FXR激动剂促进雌性小鼠多囊卵巢综合征（PCOS），并进一步揭示了其作用机制——普通拟杆菌通过精氨酸脱羧酶（ADC）产生代谢物胍基丁胺（agmatine），胍丁胺激活FXR通路，进而抑制L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），导致胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。更重要的是，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和精氨酸脱羧酶（ADC）抑制剂二氟甲基精氨酸可改善PCOS样小鼠模型中的卵巢功能障碍。

这些发现表明，肠道细菌代谢物胍基丁胺-FXR-GLP-1信号通路与卵巢功能障碍有关，这为多囊卵巢综合征（PCOS）治疗提供了一个潜在靶点。

2019年7月，乔杰、姜长涛、庞艳莉团队在Nature Medicine期刊发表论文【2】，该研究表明，肠道中普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的增加会导致小鼠多囊卵巢综合征（PCOS）样表型，这可能与胆盐水解酶（bsh）的表达增加有关。

在这项最新研究中，研究团队发现，bsh缺失的普通拟杆菌菌株（Bv-Δbsh）仍然可以在小鼠中诱导PCOS样表型，这表明普通拟杆菌可以通过另一种胆汁酸非依赖性途径诱导PCOS病理。此外，该研究发现普通拟杆菌可以激活肠上皮中的法尼醇X受体（FXR）。

进一步代谢物筛选发现，代谢物筛查发现，由普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）通过精氨酸脱羧酶（ADC）产生的精氨酸衍生物——胍基丁胺（agmatine）是肠道FXR的激动剂，它能抑制肠道L细胞中胰高糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，从而诱导多囊卵巢综合征（PCOS）样表型。

此外，该研究还发现，使用利拉鲁肽（一种GLP-1受体激动剂）治疗或使用药物抑制ADC来激活GLP-1受体，足以改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍。

总的来说，该研究表明，肠道细菌普通拟杆菌的代谢物胍基丁胺-FXR-GLP-1信号通路与卵巢功能障碍有关，这为多囊卵巢综合征（PCOS）治疗提供了一个潜在靶点。

值得一提的是，该研究发现，激活GLP-1受体，可改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍，而司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂已作为减肥药物在全世界范围内得到了广泛使用，这项研究也提示我们，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂或是多囊卵巢综合征（PCOS）潜在疗法。

值得一提的是，Nature近日的一项报道显示【3】，有使用GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的女性在社交媒体上描述了意外怀孕的情况，她们中有些人在使用避孕药，有些人之前甚至被诊断为不孕，然而，她们在使用司美格鲁肽后却怀孕了。科学家们认为，上述情况是可信的，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂类药物确实可能促进生育力。

该报道进一步提出了GLP-1受体激动剂提高生育力的几种可能的机制，包括GLP-1受体激动剂引起的体重减轻，可能使一些女性恢复规律排卵；GLP-1受体激动剂会减缓食物和药物从胃排空到肠道的速度，从而降低口服避孕药的效果；GLP-1受体激动剂可能通过促进黄体刺激素（LH）来增加排卵，从而促进生育；该报道也提及了庞艳莉、乔杰、姜长涛、李蓉团队的这篇Nature Metabolism论文。。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s42255-024-01041-8

2. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0509-0

3. https://www.nature.com/articles/d41586-024-02045-w