“减肥神药”司美格鲁肽竟能意外怀孕，提高生育力？

近年来，司美格鲁肽风靡全球，其在治疗2型糖尿病和减肥方面效果突出，随着司美格鲁肽的广泛使用，人们也开始关注其潜在副作用。

值得注意的是，有使用司美格鲁肽的女性在社交媒体上描述了意外怀孕的情况，她们中有些人在使用避孕药，有些人之前甚至被诊断为不孕，然而，她们在使用司美格鲁肽后却怀孕了。

科学家们认为，上述情况是可信的，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂类药物确实可能促进生育力。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是身体产生的天然激素，其能够让人产生饱腹感，司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，能够长效抑制食欲，从而减少热量摄入，实现高效减肥。

2021年6月，FDA批准了司美格鲁肽作为减肥药上市（商品名为Wegovy），其需求开始飙升。2024年11月，FDA批准了GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽作为减肥药上市（商品名为Zepbound），其具有更好的减肥效果。

司美格鲁肽的开发公司诺和诺德表示，公司尚未在孕妇或备孕的人身上进行司美格鲁肽试验，由于在孕妇中使用司美格鲁肽的临床试验数据有限，建议在怀孕前两个月停止使用司美格鲁肽，以避免其可能对胎儿产生影响。

目前，科学家们正在探索GLP-1与意外怀孕的关联。超重或肥胖的人通常会因激素失衡或炎症而导致月经周期中断。女性生殖系统对代谢健康、能量平衡和营养非常敏感。而GLP-1受体激动剂药物引起的体重减轻，可能使一些女性恢复规律排卵。此外，GLP-1受体还在生殖系统中发挥作用，这似乎与体重减轻无关。

事实上，曾有使用GLP-1受体激动剂药物的人报告在使用口服避孕药的情况下怀孕。替尔泊肽的开发公司礼来建议，使用口服避孕药的人在开始使用替尔泊肽后的四周内使用备用避孕方法，或者增加口服避孕药的剂量。因为他们发现，替尔泊肽改变了口服避孕药的吸收方式，可能会降低其避孕效果。

GLP-1受体激动剂药物会减缓食物和药物从胃排空到肠道的速度，而肠道正是口服避孕药被血液吸收的地方。礼来公司关于替尔泊肽的研究数据表明，单次给药后，替尔泊肽可使血液中口服避孕药的最大浓度降低高达66%。而口服避孕药的避孕效果依赖于其浓度，如果浓度不足，显然无法发挥避孕效果。司美格鲁肽对避孕药浓度的影响似乎没有替尔泊肽这么明显，但这两种GLP-1受体激动剂药物作用机制相似，因此，司美格鲁肽仍可能影响口服避孕药的效果。

除了消化系统外，GLP-1已知还对其他生理系统有影响。之前有研究显示，给雌性大鼠注射GLP-1会促进黄体刺激素（LH）的产生，黄体刺激素的增加在大鼠和人体中都会触发排卵，与未注射GLP-1的大鼠相比，注射GLP-1的大鼠可存活的后代数量增加。

因此，GLP-1受体激动剂可能通过促进黄体刺激素（LH）来增加排卵，从而促进生育。

值得一提的是，2024年5月20日，北京大学第三医院庞艳莉、乔杰、姜长涛、李蓉团队（云楚宇、闫森为第一作者）在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：The microbial metabolite agmatine acts as an FXR agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice的研究论文【1】。

该研究发现，一种肠道细菌通过抑制GLP-1的产生，导致小鼠卵巢功能障碍，而使用GLP-1受体激动剂治疗后，这些小鼠再次开始排卵。

该研究显示，肠道微生物普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）代谢物胍基丁胺（agmatine）作为FXR激动剂促进雌性小鼠多囊卵巢综合征（PCOS），并进一步揭示了其作用机制——普通拟杆菌通过精氨酸脱羧酶（ADC）产生代谢物胍基丁胺（agmatine），胍丁胺激活FXR通路，进而抑制L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），导致胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。

更重要的是，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和精氨酸脱羧酶（ADC）抑制剂二氟甲基精氨酸可改善PCOS样小鼠模型中的卵巢功能障碍。

随着司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂药物的火爆，越来越多的处于生育年龄的年轻人使用这些药物来减肥，《美国医学会杂志》（JAMA）发布的一项调查显示，使用GLP-1受体激动剂药物的18-25岁年轻人中，75%以上是女性。因此，GLP-1受体激动剂药物对生育力的影响是一个值得研究的问题。

参考资料：

1. https://www.nature.com/articles/s42255-024-01041-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-02045-w