增肌，减肥药的下一个战场

增肌，减肥药的下一个战场

2023年7月14日，礼来宣布以19.25亿美元的价格收购Versanis，获得其核心资产bimagrumab（下面简称bima）。此时，距离Versanis成立，完成首轮-也是唯一一轮7000万美元融资，并且从诺华获得bima才过去不到两年。

在礼来宣布收购的不到一个月前，Versanis在ADA上公布了bima单药 vs. 安慰剂的临床实验BELIEVE的结果。75例肥胖伴随二型糖尿病的患者经bima 10mpk q4w治疗48周后，体重平均下降7.5%，其中脂肪下降22.2%，而肌肉质量增加了3.6%（图1）。相同的数据在两年前就曾发表于JAMA（PMC7807292），礼来大概率不会为这些埋单。推测Versanis有未公开的例如和semaglutide的联用数据，支持礼来最终做出了收购这一决策。

众所周知，GLP-1直接抑制食欲，其导致的体重下降中约25-40%源自于肌肉的减少。因此，如何“减重不减肌”，实现“高质量可持续”的减肥是下一代药物研发的方向。Bima在这一方向上，毫无疑问的冲在了行业最前沿。

图 1 bima临床实验结果（BELIEVE trial，10.2337/db23-370-OR）

·Bimagrumab的前世今生·

Bima诞生于2004年诺华和MorphoSys的在抗体发现上的合作，我们前文曾经提到了的Gantenerumab也源自于MorphoSys，其原料药专利在29年即将过期。在扔给Versanis之前，诺华先后在2011-2018年将bima用于DMD，sIBM等罕见肌肉疾病，以及sarcopenia（衰老导致的肌肉损失），cachexia（肿瘤或心衰导致的肌肉损失）等疾病的开发，很显然对结果不甚满意。

考虑专利的保护期和前期临床的失败，估计Versanis没花多少钱就把bima从诺华拿了出来，融资7000万做了二期临床，转手就高价卖给了礼来，可以称得上是license in的模范。礼来应是知道bima的专利过期的问题的，可是和诺和诺德semaglutide的大战已在眼前，19亿说到底不过是替尔泊肽4个月的销售，哪怕只能在专利期卖个3年，也稳住了行业老大的位置，性价比还是非常高的。

图2 bima的专利家族分布

·Bimagrumab的作用机制·

Bima直接结合ActRIIB和ActRIIA，阻断配体与其结合。在肌肉细胞中ActRIIB和ActRIIA的配体主要包括Activin A和 myostatin，阻断这一信号通路可以减少肌肉萎缩（muscle atrophy），起到增肌作用。在脂肪细胞中ActRIIB和ActRIIA的配体主要包括Activin B和Activin E，阻断这一信号通路可以减少脂肪细胞的增殖，起到减脂作用（图3）。

图 3 bima的作用机制，增肌和减脂

（Versanis 2022 Corp Deck）

Bima作用机制尚有很多不清楚需要完善的地方，例如一般认为Activin B和Activin A在肌肉细胞中的作用机制类似，但Activin E则被认为起到拮抗Activin A的作用。因此Activin B和Activin E如何在脂肪细胞中共同起到增脂作用，以及这一过程中是否有其他Activin家族成员的参与，值得研究。例如Alnylam公司的脂肪靶向的INHBE siRNA在临床前的动物模型中起到减脂的作用，但INHBB siRNA则没有此类报道。但bima在临床上确定的药效，和礼来的现金是不是撒谎的，一系列的增肌药开始登上舞台。

·其他增肌药物和代表公司·

已知的增肌药多针对bima相同的 Activin A/myostatin-ActRIIA/B信号通路，目前多处在临床前阶段，按照具体的作用机制可以分为四类。

• 阻断受体：包括阻断ActRIIA/B的bimagrumab（phase2），和阻断ActRIIA的LAE102（IND）。

• 阻断配体：包括阻断myostatin的SRK-015（IND）和trevogrumab（临床前），和阻断Activin A的garetosmab（临床前）。

• Decoy：包括ACE-031（曾临床，已终止），和KER-065（临床前）。

• 天然blocker：例如FST等，通常是off-label，经常在美国健身房见到。

图 4 增肌的信号通路和代表药物

除了FST以外，其他三类分子都曾上过临床，用于治疗DMD，Sarcopenia，Cachexia等疾病，虽然普遍都报道了增肌作用，但多数因各自不同的原因最终没有继续开发下去。其中，bima的比较引人关注的副作用是lipase的升高，在肥胖/糖尿病人 和 健康受试者的两次临床中，无论静脉还是皮下给药都报道了约10%的lipase升高，暗示药物对于胰腺的不利影响。

图 5 Bimagrumab的临床副作用（Versanis @ 2023 ADA）

Myostatin抗体中，trevogrumab 和 garetosmab曾被再生元开发用于sarcopenia，单药或者联合治疗都在健康受试者上报道了剂量依赖性的肌肉增加，数据对比可见trevogrumab 似乎比garetosmab的增肌效果更好一些。在选择性方面，trevogrumab 和SRK-015都是myostatin选择性的抗体，对Activin A几乎无结合。Myostatin抗体的安全性报道较少，SRK-015的一期临床主要报道了上呼吸道感染，但推测源自于新冠疫情的影响。礼来的myostatin抗体LY2495655用于治疗sarcopenia 曾完成200例的临床，报道的数据显示除了ISR没有特殊的副作用。

图 6 Trevogrumab 和 garetosmab在健康受试者上的增肌作用

图 7 LY2495655的临床副作用

（10.1016/S2213-8587(15)00298-3）

Decoy中，ACE-031主要报道了口鼻出血的副作用，推测来自于decoy对于BMP9的非特异阻断。因此KER-065的药物设计相比ACE-031刻意减弱了对于BMP9 的亲和力，但是对于activin A，myostatin和GDF-11依然保持了高亲和力。

图 8 KER-065的药物设计

·四条药物设计的思路，孰优孰劣·

从安全性的角度，笔者更偏好myostatin抗体的路径。抗体自身的特异性可以排除对于activin A，GDF11，BMP等的脱靶作用，myostatin自身的表达局限在骨骼肌，血浆浓度相对较低，综合已有的药效和安全性数据似乎是最优解。ActRIIB的抗体虽然进度最快，但毕竟受ActRIIB广泛分布的影响。副作用中lipase的升高可能来自于抗体在胰腺的非特异性结合。Decoy是目前所有策略中特异性最差的，KER-065虽然一定程度上避免了BMP9的阻断作用，但是对于activin A，GDF11依然有明显的阻断，这样广泛的阻断作用对于副作用的评估和控制是不利的。

图 9 activin A， myostatin和actRIIB的mRNA表达分布

从药效的角度出发，再生元的数据说明myostatin抗体在增肌上好于activin A的抗体，但可以预计的是，在未来我们将很难获得这些候选分子头对头的临床数据。临床前的数据显示，FST好于decoy，而Acvr2b CKO的小鼠仅在homozygote上报道了显著的增肌效果。

图 10 转基因小鼠上的增肌效果（10.1073/pnas.1206410109）

人类对于健康生活的追求永无止境，GLP-1类药物在全球的火爆销售使得普通人的减肥不再艰难。“减重不减肌”，“高质量可持续”的减肥是大势所趋。现有的行业龙头已经开始收购增肌的产品，对于早期生物科技公司而言，提前布局打出差异化的产品，则有机会乘上行业东风，收获时代的红利。