NEJM：最强减肥药替尔泊肽再获成功，有效治疗脂肪肝，逆转肝纤维化

替尔泊肽（tizepatide）是礼来公司开发的一种GIP受体和GLP-1受体双重激动剂，这是目前已上市的效果最好的减肥药物（在72周的临床试验中实现了实现了22.5%的体重减轻）；survodutide是勃林格殷格翰公司开发的一种GCG受体和GLP-1受体双重激动剂，在46周的临床试验中实现了近19%的体重减轻。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种与肝脏相关并发症和死亡相关的进行性肝脏疾病。

相比司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂，双重激动剂可能在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）方面更有效，但其在MASH且伴有肝纤维化的患者中的疗效和安全性上不清楚。

近日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）同期发表了两项GLP-1类药物治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）伴有肝纤维化的患者的临床试验结果。

第一项研究题为：Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis。这是一项2期、剂量探索、多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床实验室，纳入了活检证实的MASH且伴有肝纤维化F2期或F3期（中度或重度）的190名患者。所有参与者被随机分为4组，分别接受为期52周的每周1次的替尔泊肽皮下注射治疗（5mg、10mg、15mg剂量或安慰剂），主要终点是52周时MASH缓解且纤维化未恶化。关键次要终点包括纤维化改善至少1个阶段，且MASH未恶化。

结果显示，在安慰剂组、5mg、10mg和15mg治疗组中，达到MASH缓解且纤维化未恶化标准的参与者占比分别为10%、44%、56%和62%，而纤维化改善至少一个阶段且MASH未恶化的参与者占比分别为30%、55%、51%和51%。替尔泊肽治疗组中最常见的不良事件为胃肠道事件，大多数为轻度或中度。

这些数据表明，在这项纳入伴中度或重度纤维化的MASH患者的2期临床试验中，在MASH消退且纤维化未恶化方面，替尔泊肽治疗52周比安慰剂更有效。这一结果支持进行更大规模、更长时间的临床试验来进一步评估替尔泊肽治疗MASH的疗效和安全性。

第二项研究题为：A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis。这项为期48周的2期临床试验，按1∶1∶1∶1的比例将活检证实MASH且纤维化分期为F1-F3期的293名成年人患者随机分组，分别接受为期48周的每周1次survodutide皮下注射治疗（2.4mg、4.8mg、6.0mg或安慰剂），该试验有两个阶段：24周的剂量快速递增阶段，以及随后的24周维持阶段。主要终点是MASH的组织学改善且纤维化未恶化，次要终点包括肝脏脂肪含量减少至少30%，以及活检评估的纤维化改善至少1个阶段。

结果显示，在安慰剂组、2.4mg、4.8mg和6.0mg治疗组中，MASH改善且纤维化未恶化的参与者占比分别为14%、47%、62%和43%；肝脏脂肪含量降低至少30%的参与者的占比分别为14%、63%、67%和57%；纤维化改善至少1个阶段的比例分别为22%、34%、36%和34%。survodutide治疗组和安慰剂组的不良事件发生率，恶心（66% vs. 23%）、腹泻（49% vs. 23%）和呕吐（41% vs. 4%）。survodutide治疗组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为8%和7%。

总的来说，survodutide在改善MASH且纤维化不恶化方面优于安慰剂，值得在更大规模的3期临床试验中进一步研究。

论文链接：

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2401755

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2401943